七問“狂犬病疫苗門”
涉事批次疫苗質(zhì)量有無問題仍在檢測中
7月15日，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布通告：國家藥監(jiān)局組織對長春長生生物科技有限責(zé)任公司（以下簡稱“長春長生”）開展飛行檢查，發(fā)現(xiàn)長春長生在凍干人用狂犬病疫苗生產(chǎn)過程中存在記錄造假等嚴(yán)重違反《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（藥品GMP）行為。國家藥監(jiān)局迅速責(zé)成吉林省食品藥品監(jiān)督管理局收回長春長生相關(guān)《藥品GMP證書》，即不允許繼續(xù)生產(chǎn)該疫苗。
17日中午，長春長生發(fā)文聲明，“公司所有已經(jīng)上市的人用狂犬病疫苗產(chǎn)品質(zhì)量符合國家注冊標(biāo)準(zhǔn)，沒有發(fā)生過因產(chǎn)品質(zhì)量問題引起的不良反應(yīng)事件，請廣大使用者放心。”
據(jù)有關(guān)人士介紹，涉事批次疫苗在產(chǎn)品質(zhì)量和疫苗效價上是否存在問題，“目前正在檢驗中”。
什么是“生產(chǎn)過程中存在記錄造假”？
《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）規(guī)定，每批藥品應(yīng)當(dāng)有批記錄，包括批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄、批檢驗記錄和藥品放行審核記錄等與本批產(chǎn)品有關(guān)的記錄。批記錄應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)管理，至少保存至藥品有效期后一年。
GMP明確規(guī)定，生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人的主要職責(zé)中，包括“確保批生產(chǎn)記錄和批包裝記錄經(jīng)過指定人員審核并送交質(zhì)量管理部門”。
什么是批生產(chǎn)記錄？每批產(chǎn)品均應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)的批生產(chǎn)記錄，可追溯該批產(chǎn)品的生產(chǎn)歷史以及與質(zhì)量有關(guān)的情況。
GMP規(guī)定，在生產(chǎn)過程中，生產(chǎn)者在進(jìn)行每項操作時應(yīng)當(dāng)及時記錄，操作結(jié)束后，應(yīng)當(dāng)由生產(chǎn)操作人員確認(rèn)并簽注姓名和日期。這些需要記錄的操作項目包括：產(chǎn)品名稱、規(guī)格、批號；生產(chǎn)以及中間工序開始、結(jié)束的日期和時間；每一生產(chǎn)工序的負(fù)責(zé)人簽名；必要時，還應(yīng)當(dāng)有操作（如稱量）復(fù)核人員的簽名；每一原輔料的批號以及實際稱量的數(shù)量（包括投入的回收或返工處理產(chǎn)品的批號及數(shù)量）；相關(guān)生產(chǎn)操作或活動、工藝參數(shù)及控制范圍，以及所用主要生產(chǎn)設(shè)備的編號；中間控制結(jié)果的記錄以及操作人員的簽名；不同生產(chǎn)工序所得產(chǎn)量及必要時的物料平衡計算以及對特殊問題或異常事件的記錄，包括對偏離工藝規(guī)程的偏差情況的詳細(xì)說明或調(diào)查報告等。
目前，尚不清楚記錄造假是在產(chǎn)品生產(chǎn)的什么環(huán)節(jié)。
生產(chǎn)過程為何會出現(xiàn)“記錄造假”？
“現(xiàn)在凍干人用狂犬病疫苗生產(chǎn)存在記錄造假的具體原因還不知道，要等待相關(guān)部門調(diào)查結(jié)果。”長生生物董秘趙春志回應(yīng)媒體稱。
一位疫苗行業(yè)內(nèi)部人士向南都記者分析稱，“本次事件應(yīng)該是內(nèi)部舉報，國家藥監(jiān)局有因檢查，所以暫時僅涉及涉事批次。”他說，狂犬病疫苗確實是生產(chǎn)控制非常難的疫苗，批簽發(fā)監(jiān)管非常嚴(yán)格，企業(yè)造假的目的應(yīng)該是為了能通過批簽發(fā)檢驗。
按照批簽發(fā)的流程，企業(yè)完成生產(chǎn)首先要在企業(yè)內(nèi)部做出廠檢驗，企業(yè)自檢合格之后，企業(yè)提出疫苗批簽發(fā)申請，各個省級藥監(jiān)局會在5個工作日內(nèi)組織抽樣，將樣品封存，隨后由企業(yè)送到中檢院或其他授權(quán)進(jìn)行批簽發(fā)的省級藥檢機(jī)構(gòu)。
除了疫苗的樣品，企業(yè)同時還要提交該批次的生產(chǎn)和檢驗記錄摘要文件。之后，疫苗樣品會被分派給各個檢驗人員，做不同的檢驗項目。同時，還有一部分人負(fù)責(zé)對企業(yè)提交的批生產(chǎn)和檢驗記錄摘要做逐一審核。
“批簽發(fā)過程中，檢驗只是一部分，資料審核也是非常重要的。”中檢院生物制品檢定所一名專家接受采訪時說。
生產(chǎn)記錄造假，疫苗質(zhì)量有無問題？
前述內(nèi)部人士透露，涉事批次在產(chǎn)品質(zhì)量和疫苗效價上是否存在問題，“目前正在檢驗中”。
根據(jù)中國疫苗上市有關(guān)規(guī)定，所有疫苗產(chǎn)品，無論是進(jìn)口還是國產(chǎn)，都需要經(jīng)過批簽發(fā)程序才能上市。據(jù)南都記者了解，批簽發(fā)過程中的檢驗項目包括疫苗體內(nèi)外的效力、安全性、理化檢驗等等。
疫苗是一種生物制品，它的效力評價往往會用到動物實驗，比如將疫苗接種到小鼠身上，然后再將過量的致病性的微生物注入小鼠體內(nèi)，評估經(jīng)免疫的實驗動物的疫苗保護(hù)作用。這個過程大致是模擬人體接種疫苗后受到病原微生物感染的過程，從而得出對疫苗效力的評價。
前述內(nèi)部人士介紹，狂犬病疫苗的有效性檢查也是通過動物實驗完成的，這是世界衛(wèi)生組織WHO訂立的標(biāo)準(zhǔn)方法，主要是評價疫苗的保護(hù)力。他表示，“狂犬病疫苗確實是生產(chǎn)控制非常難的疫苗，檢定也很難。”
此次狂犬疫苗門事件曝光后，長春長生發(fā)布公告稱，根據(jù)長春長生近幾年對該疫苗不良反應(yīng)監(jiān)測，未發(fā)現(xiàn)因產(chǎn)品質(zhì)量問題引起的不良反應(yīng)。
近幾年，對狂犬病疫苗的質(zhì)控如何？
根據(jù)《2017年生物制品批簽發(fā)年報》，2017年在對人用狂犬病疫苗進(jìn)行的批簽發(fā)檢驗中，7批疫苗不符合規(guī)定。其中1批為國產(chǎn)，6批為進(jìn)口。
其中廣州諾誠生物制品股份有限公司生產(chǎn)的1批凍干人用狂犬病疫苗（Vero細(xì)胞）和凱榮-貝林公司（境外企業(yè)）生產(chǎn)的2批人用狂犬病疫苗（雞胚細(xì)胞）的效力試驗不符合規(guī)定；凱榮-貝林公司生產(chǎn)的4批人用狂犬病疫苗（雞胚細(xì)胞）的細(xì)菌內(nèi)毒素和熱原檢查項不符合規(guī)定。
在批簽發(fā)發(fā)現(xiàn)問題后，國家藥監(jiān)局啟動對凱榮-貝林公司生產(chǎn)的人用狂犬病疫苗（雞胚細(xì)胞）的市場專項抽檢，即對已經(jīng)簽發(fā)上市的疫苗進(jìn)行市場監(jiān)督抽檢，檢驗結(jié)果均符合規(guī)定。
“這說明批簽發(fā)能夠有效阻止不合格產(chǎn)品流入市場。”《2017年生物制品批簽發(fā)年報》稱。
如何評估此事對公共安全的影響？
國家藥監(jiān)局的公告中表示，“此次飛行檢查所有涉事批次產(chǎn)品，尚未出廠和上市銷售，全部產(chǎn)品已得到有效控制。”南都記者注意到，事件經(jīng)國家藥監(jiān)局曝光后，多地也對外表示，目前該批次產(chǎn)品尚未對外出售。
其他批次的疫苗有無問題？
除了已經(jīng)停產(chǎn)的部分外，長春長生稱：“為了保證用藥安全，長春長生正對有效期內(nèi)所有批次的凍干人用狂犬病疫苗（Vero細(xì)胞）全部實施召回。”
根據(jù)公開資料顯示，2017年長生生物將近99%的收入來自疫苗，其中凍干人用狂犬病疫苗（Vero細(xì)胞）是子公司長春長生的核心產(chǎn)品之一，狂犬病疫苗在2017年的批簽發(fā)數(shù)量達(dá)到355萬人份，位居國內(nèi)第二位。
事件曝光后續(xù)將如何處置？
目前，國家藥監(jiān)局已要求吉林省食品藥品監(jiān)督管理局收回該企業(yè)《藥品GMP證書》，責(zé)令停止狂犬疫苗的生產(chǎn)，責(zé)成企業(yè)嚴(yán)格落實主體責(zé)任，全面排查風(fēng)險隱患，主動采取控制措施，確保公眾用藥安全。
吉林省食品藥品監(jiān)督管理局調(diào)查組已進(jìn)駐該企業(yè)，對相關(guān)違法違規(guī)行為立案調(diào)查。國家藥品監(jiān)督管理局派出專項督查組，赴吉林督辦調(diào)查處置工作。國家藥監(jiān)局也表示，對發(fā)現(xiàn)的違法違規(guī)問題絕不姑息，堅決依法依規(guī)嚴(yán)肅查處，涉嫌構(gòu)成犯罪的，一律移送公安機(jī)關(guān)予以嚴(yán)懲。
不過，目前還不清楚事情的性質(zhì)嚴(yán)重到何種程度。
狂犬病在我國的疾病負(fù)擔(dān)如何？
進(jìn)入21世紀(jì)后，狂犬病仍然是重要的公共衛(wèi)生威脅，全球每年約有60000人死于狂犬病，是致死人數(shù)最多的動物源性傳染病，每年由此引發(fā)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)約為40億美元。中國人間狂犬病發(fā)病僅次于印度，2007年疫情高峰時，年報告病例數(shù)達(dá)3300例。2004-2014年，狂犬病死亡人數(shù)一直高居我國傳染病死亡數(shù)的前3位。此外，調(diào)查顯示，部分地區(qū)狂犬病漏報率可能高達(dá)35%，這提示我國狂犬病的疾病負(fù)擔(dān)可能存在低估。
在第三次疫情高峰前后，我國采取了一系列遏制狂犬病的措施，包括落實人間狂犬病防控措施、建立狂犬病多部門防控機(jī)制、強(qiáng)化犬只管理和動物狂犬病防治，以及加強(qiáng)人用狂犬病疫苗和被動免疫制劑質(zhì)量監(jiān)管等，取得了較為顯著的防治效果。自2008年起，我國狂犬病疫情出現(xiàn)持續(xù)回落，至2014年報告發(fā)病數(shù)已降至1000例以下，較2007年的峰值下降了72%。
